1939年10月至1942年初，东北抗联陷入敌人重重的包围中。他们在极端艰苦的环境下与超过自己数量几十倍的敌人频繁作战，部队减员过大，杨靖宇、魏拯民、陈翰章、汪亚臣、赵尚志等将领先后牺牲，东北抗日游击战争遭到严重挫折。在此期间，东北党组织和抗联领导人于1940年初在苏联伯力举行了吉东、北满党代表会议，总结东北抗日游击战争的经验教训，确定此后的斗争策略。为了保存实力，大部分抗联部队相继到苏联境内进行休整。
1940年冬和1941年初，东北抗联在苏联境内设立了两个驻屯所，后来改称南野营和北野营。北野营在伯力城东北部70公里处，主要是抗联第二路军及第三路军的人员。南野营在双城子附近，主要是抗联第一路军第二、第三方面军和第五军的人员。姜信泰为中共北野营委员会书记，季青为南野营委员会书记，柴世荣等人为委员。在野营整训中，主要是射击、刺杀、爆破、跳伞、防化学、反坦克、武装泅渡、无线电、滑雪等军事训练和学习《联共（布）党史简明教程》《论持久战》。同时还修建营房、开荒种地。在异常艰难的情况下，东北抗联坚持少部分人员参加训练，大部分人员轮流回东北开展机动灵活的游击战争，执行侦察任务。
1941年3月初，东北抗联第三路军第三支队在王明贵、王均的率领下，曾袭击北安县辰清屯警察所，并在孙吴县南的一次战斗中利用缴获敌人的物资、马匹，将部队改成骑兵。8月至9月间，第三支队接连攻克阿荣旗振威庄、宝山镇、许家围子等日伪军警据点，之后又取得了石头沟、王家地营子等战斗的胜利。
1941年10月，原东北抗联第二路军副总指挥赵尚志带领5名战士组成的小部队，由苏联返回东北战场开展游击活动。日伪密探获知消息后，迅速报告给伪警察署长田井久二郎。田井久二郎经过精心策划，派特务刘德山打人了小部队内部，并骗取了赵尚志的信任。1942年2月，刘德山按照预定的计划引诱赵尚志去袭击梧桐河警察局驻所。途中，趁赵尚志不备之机，刘德山开枪击中了赵尚志的腹部。赵尚志这时才知道刘德山是奸细，便当即将其击毙。赵尚志身负重伤后被日军逮捕，押回警察署后壮烈牺牲，时年34岁。在省档案馆保存的佳木斯日军宪兵队长出口元明昭和十七年（1942年）2月5日《特周报（第五号）》档案中记载：“射杀匪持有赵尚志、王永孝的印章，背面有该匪的入满说明等。尸体
1942年7月16日，经共产国际同意，将在南、北野营整训的东北抗联部队以及在东北各地活动的各部队改编为东北抗联教导旅，并接受了“苏联远东方面军第八十八独立步兵旅”的番号。8月初，东北抗联教导旅正式编成，周保中任旅长，李兆麟任副旅长兼政治委员，崔石泉任副参谋长。下辖4个教导营和直属无线电连、迫击炮连。教导旅以东北抗联人员为主，还有部分苏联远东地区的少数民族战士和华裔侨民战士，另有苏联红军军官任旅、营、连级的副职干部，全旅约1500人。教导旅成立后，约三分之一人员参加整训，约三分之二人员回东北侦察、收集情报和以小分队形式进行抗日斗争。东北抗联后期的斗争，仍牵制了数十万日本关东军，有力地配合了全国抗战。
1945年5月8日，德国法西斯投降。7月26日，中、美、英发布《波茨坦公告》，敦促日本无条件投降。8月8日，苏联正式对日宣战。8月9日，毛泽东发表《对日寇的最后一战》。同一天，150万苏联红军分东、北、西三路进入中国东北。在苏联整训的东北抗联教导旅和在东北各地坚持游击战争及执行侦察任务的抗联部队，积极配合苏联红军，向日本侵略军发起了猛烈进攻。长春、哈尔滨、沈阳、吉林、佳木斯、齐齐哈尔、延吉、北安、绥化、海龙等70多个大中城市和县镇相继解放。许多东北抗联教导旅的干部在苏联红军中担任职务。周保中任苏联红军长春卫戍司令部副司令，王效明任苏联红军吉林卫戍司令部副司令兼吉林铁路警护部（护路军）部长。8月15日，日本宣布无条件投降。
1945年9月，东北抗联教导旅扩建改编为东北人民自卫军，10月底与挺进东北的八路军、新四军合编为东北人民自治军，周保中任副司令员。东北抗联的14年苦斗，为抗战的胜利作出了巨大的牺牲和贡献，在中国革命史上写下了光辉的篇章。
